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Caracterización citogenética y molecular de una paciente ecuatoriana con cromosoma 4 en anillo: análisis clínico comparativo con 37 casos internacionales

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Contexto

Los cromosomas en anillo son alteraciones genéticas muy inusuales, consecuencia de deleciones en las regiones terminales y de la unión de los extremos expuestos del cromosoma afectado. En un cromosoma 4 en anillo las regiones que con más frecuencia se afectan son 4p16.3 del brazo corto y 4q35.2 del brazo largo.

Sujeto y métodos

Se presenta el caso de una paciente con cromosoma 4 en anillo diagnosticado cuando tenía diez días de edad. Al examen clínico presentó dismorfogénesis importante: frente plana, nariz puntiforme, implantación baja de pabellones auriculares, clinodactilia del quinto dedo, microcefalia, micrognatia, un orificio en la región lumbosacra, estatura baja y retardo mental leve. A los 10 años de edad se le realizó una evaluación citogenética con técnicas más modernas: hibridación in situ fluorescente (FISH) y mapeo genético por arrays de ADN. El fenotipo de la paciente fue comparado con 37 casos reportados en la literatura internacional.

Resultados

En el análisis clínico de la paciente y los 37 casos internacionales se encontró alrededor de 41 características clínicas diferentes y variables en cada sujeto. Las más frecuentes fueron retraso en el crecimiento (78%), microcefalia (67%), retardo mental (62%), bajo peso al nacer (48%), clinodactilia del quinto dedo (37%), micrognatia (29%), hipertelorismo (21%) y alguna cardiopatía (18%). El estudio citogenético de la paciente a los diez días de edad mostró un cariotipo en mosaico 46,XX/46,XX,r(4) con anillo del cromosoma 4 en el 80% de las metafases. A los diez años de edad se encontró r(4) en el 90% de las células. El análisis por FISH reveló un cariotipo 46,XX,r(4).ish r(4)(p16.3q35.2)(492870-793359-,190183811-190408149-). Los arrays evidenciaron las regiones de pérdida de los brazos cortos y largos del cromosoma 4 involucrados en la formación del anillo. Los genes que con seguridad inciden en el fenotipo de la paciente en estudio son LETM1, WHSC1, WHSC2, MIR943, TACC3, IDUA, C4orf48 para retardo mental; LETM1 y WHSC1 para microcefalia y KIAA1530 para retraso en el crecimiento.

Conclusión

El progreso en el diagnóstico genético a través de los hallazgos clínicos, citogenéticos y moleculares, ha permitido un mejor entendimiento de los síndromes genéticos. Las reestructuraciones cromosómicas que dan lugar a un cromosoma 4 en anillo presentan un patrón similar en relación a la pérdida de las regiones teloméricas y su posterior rearreglo; sin embargo el fenotipo de los pacientes es muy variado. Este trabajo es una nueva contribución a la ciencia, porque es el primer estudio que reporta una paciente ecuatoriana con cromosoma 4 en anillo aplicando técnicas citogenéticas y moleculares avanzadas para comprender el comportamiento clínico y la base genética de esta rara patología