El cáncer de mama es el tipo de cáncer más prevalente a nivel mundial y el primero entre mujeres con más de 2.26 millones de nuevos casos reportados en mujeres en 2020 (https://www.wcrf.org/cancer-trends/breast-cancer-statistics/). Por lo consiguiente, este tipo de cáncer supone una importante carga económica para las mujeres afectadas y sus familias, así como para la sociedad. Un estudio estimó en 16.500 millones de dólares el costo anual de esta patología (doi: 10.1093/jnci/djq495).

Estos datos han puesto al cáncer de mama en el centro de los estudios que buscan investigar la respuesta inmunitaria frente a esta patología y encontrar potenciales tratamientos patológicos frente a la misma. En la frontera de la respuesta inmunitaria temprana ante al cáncer encontramos las células asesinas naturales (NK del término inglés natural killer) que mayormente ejercen la vigilancia inmunitaria y matan a las células neoplásicas antes de que se establezca un tumor (doi: 10.1186/bcr1746). Las células NK se activan por IFN gamma (IFN-γ) expresada por células vecinas de las neoplásicas que reconocen patrones moleculares asociados al daño tisular (doi: 10.1038/ni1102-991). Los receptores de las NK adicionalmente reconocen ciertos antígenos asociados a tumores expresados en las células transformadas y la ausencia de expresión de MHC-I en la superficie de las mismas, característica que presenta un mecanismo primordial de evasión de la respuesta inmunitaria de varias células neoplásicas (doi: 10.1530/ERC-16-0404). Las células NK activadas tienen dos mecanismos efectores principales; por una parte, la citotoxicidad directa que elimina las células neoplásicas y, en segundo lugar, la secreción de IFN-γ y TNF-α que tanto contribuyen a la muerte de los tumores como a la inflamación y activación de los macrófagos de fenotipo M1 (clásicamente activados con función proinflamatoria) y de linfocitos cooperadores Th1. Otras células importantes de la respuesta inmunitaria innata frente al cáncer de mama son las células linfoides innatas (ILCs), las células supresoras derivadas del linaje mieloide (myeloid-derived suppressor cells – MDSCs) y las células dendríticas.

Las ILCs son células de morfología, función y origen linfoide, pero carecen de receptores de antígeno y por eso se identifican como células innatas (doi: 10.1038/nri3365). Se han descrito 3 subconjuntos de ILCs, cada uno secretando citoquinas características del grupo que median respuestas proinflamatorias (ILC1), antihelmínticas (ILC2) o ante bacterias y hongos extracelulares que también promueven la homeostasis intestinal (ILC3). Las ILC1 se han asociado con la respuesta antitumoral por medio de la secreción de IFN-γ y TNF-α que refuerzan la activación de demás poblaciones con función antitumoral (doi: 10.1084/jem.20131560, doi: 10.1016/j.cell.2016.01.002).

Las MDSCs son células precursoras de leucocitos provenientes de la médula ósea. En varios diferentes tipos de cáncer se ha reportado su reclutamiento en el microambiente tumoral donde inhiben la respuesta antitumoral secretando citoquinas que inducen la activación de poblaciones inmunosupresoras como los linfocitos T reguladores (Tregs), los TAMs de fenotipo M2 y las células Th2 (https://doi.org/10.1038/s41577-020-00490-y). Las MDSCs se reclutan por varias citoquinas secretadas en el microambiente tumoral mamario y a su vez secretan citoquinas como la IL-4 e IL-6 que promueven su proliferación de manera autocrina, la inhibición de las células NK y de las células dendríticas y la polarización de linfocitos cooperadores hacia el fenotipo pro-oncogénico Th2 en lugar del Th1 (doi: 10.1038/srep35651, doi: 10.1007/s10549-013-2618-7). Adicionalmente, las MSDCs secretan altos niveles de TGF-β, que juega un papel antiinflamatorio importante (doi: 10.1189/jlb.0907611, https://doi.org/10.1038/s41392-021-00670-9).

Por otra parte, las células dendríticas son las células que forman el enlace entre el sistema innato y el adaptativo. Desempeñan este rol capturando antígeno extraño o tumoral en un tejido periférico y llevándolo a los órganos linfoides secundarios como los ganglios linfáticos para activar a los linfocitos T (https://doi.org/10.1038/s41423-021-00726-4). Tanto para el cáncer de mama como para otros tipos de cánceres se ha descrito que las células dendríticas maduras que presentan antígeno tumoral y secretan IL-12 durante este proceso promueven la activación y diferenciación del subconjunto anti-tumoral de Th1 (doi: 10.1155/2012/925135). Las células Th1 son las contrapartes de las ILC1 en el sistema adaptativo secretando altos niveles de IL-2, IFN-γ y TNF-α. Como se mencionó anteriormente, el IFN-γ puede inhibir directamente la proliferación de las células cancerosas de mama y a la vez activar el subconjunto anti-oncogénico de macrófagos M1. Estos macrófagos pueden fagocitar directamente las células cancerosas y secretan citocinas proinflamatorias tipo 1 como la IL-12, el TNF-α y la IL-1β. En modelos animales se ha demostrado que la desregulación de este eje con una activación de células Th2 que promueven el fenotipo antiinflamatorio y pro-oncogénico M2 de macrófagos asociados a tumores (TAMs – tumour associated macrophages) conduce a la migración y la metástasis de células epiteliales tumorales mamarias (doi: 10.1016/j.ccr.2009.06.018).

Desde la perspectiva de la respuesta inmunitaria, la población leucocitaria más importante para combatir tumores establecidos son los linfocitos T citotóxicos (CTLs – cytotoxic T lymphocytes) (doi: 10.1038/nm.f.1774). Existen numerosos estudios que correlacionan la presencia de CTLs en sitios de oncogénesis con indicadores de pronóstico positivo como el tamaño reducido del tumor y la sobrevivencia de pacientes oncológicos (doi: 10.1159/000129203). Estas células están capacitadas a reconocer células neoplásicas que presentan antígeno tumoral por medio de moléculas MHC-I y matarlas por medio de la liberación de perforinas y granzimas (doi: 10.1007/s12282-016-0698-z). Varios tumores expresan ligandos para receptores inhibitorios de los CTLs como el ligando PD-L1 que se une al receptor PD-1 de CTLs efectores e induce su agotamiento (T cell exhaustion) (doi: 10.1097/GCO.0000000000000257). El descubrimiento de estas moléculas y la fabricación de anticuerpos monoclonales que impiden la unión entre ellas, reforzando así la respuesta celular antitumoral han cambiado completamente el panorama de los tratamientos antitumorales, añadiendo estos inhibidores de puntos de control de la respuesta inmunitaria (checkpoint inhibitors) en el carcaj de las terapias inmunológicas frente a los tumores (doi: 10.1016/j.pathol.2016.10.010).

Finalmente, los linfocitos B son los precursores de las células secretoras de anticuerpos. Otras funciones que se han atribuido a estas células en el contexto de cáncer de mama es la secreción de la citoquina principal antiinflamatoria IL-10 e interacciones con otras células del sistema inmunitario (doi: 10.3389/fimmu.2018.00470). En modelos in vitro e in vivo de cáncer de mama, se ha demostrado que la IgG secretada por linfocitos B activados por antígenos tumorales es capaz de mediar la muerte de células tumorales, promover la activación de respuestas por linfocitos T e inhibir la metástasis tumoral (doi: 10.18632/oncotarget.11124). Por lo contrario, la presencia de linfocitos B reguladores (Bregs) que secretan IL-10 y TGF-β en el microambiente tumoral se ha asociado con la supresión de la actividad de linfocitos T oncolíticos y la supresión de la respuesta antitumoral (doi:10.1016/j.molimm.2015.10.017).